Aciduria 2-hidroxiglutárica

Hay dos tipos principales con señales y síntomas diferentes:

D-2- aciduria hidroxiglutárica (D-2-HGA) es caracterizado por retraso del desarrollo, convulsiones, tono muscular débil (hipotonía), y anormalidades en el cerebro, que resultan en problemas con el movimiento muscular, el habla, la visión, el pensamiento, las emociones y la memoria.^[1]

Hay dos subtipos de D-2-HGA, tipo I y tipo II. Los dos subtipos se distinguen por su causa genética y la forma de herencia, aunque también tienen algunas diferencias en las señales y los síntomas. El tipo II tiende a comenzar antes y es más grave que el tipo I y puede estar asociado con un corazón debilitado y aumentado de tamaño (cardiomiopatía).^[1][2] 

L-2- aciduria hidroxiglutárica (L-2-HGA) afecta en particular a una región del cerebro llamada cerebelo, que está implicado en la coordinación de movimientos. Como resultado, las personas afectadas tienen problemas con el equilibrio y la coordinación muscular (ataxia). Otras características de L-2-HGA pueden incluir retraso en el desarrollo, convulsiones, dificultades en el habla, y una cabeza demasiado grande (macrocefalia). Las señales y los síntomas y su severidad son variados pero, por lo general, comienzan durante la infancia o la niñez temprana y empeoran con el tiempo resultando en discapacidad grave en los adultos jovenes.^[1]

El tipo combinado D, L-2- aciduria hidroxiglutárica (D, L-2-HGA) provoca graves alteraciones cerebrales que comienzan en la infancia temprana. Los niños afectados tienen convulsiones severas, tono muscular débil (hipotonía), problemas de alimentación y problemas respiratorios muy graves.^[1]

Los diferentes tipos de aciduria 2-hidroxiglutárica  son causados por mutaciones en varios genes. D-2-HGA tipo I es causado por mutaciones en el gen D2HGDH; el tipo II es causado por mutaciones en el gen IDH2. L-2-HGA resulta de mutaciones en el gen L2HGDH. El tipo combinado D, L-2-HGA es causado por mutaciones en el gen SLC25A1.^[1]

Los genes D2HGDH y L2HGDH proporcionan instrucciones para hacer enzimas que se encuentran en las mitocondrias, que son los centros de producción de energía dentro de las células. Las enzimas descomponen compuestos llamados D-2-hidroxiglutarato y L-2-hidroxiglutarato, respectivamente, como parte de una serie de reacciones que producen energía para las actividades celulares. Las mutaciones en cualquiera de estos genes resultan en una escasez de enzima funcional que lleva al acumulo de D-2-hidroxiglutarato o L-2-hidroxiglutarato dentro de las células. En niveles altos, estos compuestos pueden dañar las células y conducir a la muerte celular. Las células del cerebro parecen ser las más vulnerables a los efectos tóxicos de estos compuestos, lo que puede explicar por qué los signos y síntomas de la D-2-HGA tipo I y L-2-HGA envuelven principalmente el cerebro.^[1]

El gen SLC25A1 proporciona instrucciones para la fabricación de una proteína que transporta ciertas moléculas, tales como citrato, dentro y fuera de las mitocondrias. Las mutaciones en el gen SLC25A1 reducen la función de la proteína, lo que resulta en el acumulo de D-2-hidroxiglutarato y L-2-hidroxiglutarato y en el daño de las células cerebrales. Los investigadores sospechan que un desequilibrio de otras moléculas, especialmente citrato, también contribuye a los signos y síntomas del tipo combinado.^[1] 

Cuando hay mutaciones en el gen IDH2 se forma una enzima alterada que impide que realice su actividad habitual, la conversión de isocitrato en 2-cetoglutarato. En su lugar, la enzima alterada adquiere una nueva función anormal: la producción de un compuesto llamado D-2-hidroxiglutarato. Debido a que los cambios genéticos resultan en una enzima con una nueva función, se clasifican como mutaciones de "ganancia de función". El D-2-hidroxiglutarato en exceso es tóxico y daña las células cerebrales, lo que lleva a los signos y síntomas de la D-2-HGA tipo II. No está claro por qué una acumulación de D-2-hidroxiglutarato puede estar asociada con cardiomiopatía en algunas personas con esta forma de la enfermedad.^[1]

Los tipos D-2-HGA tipo I, L-2-HGA, y el tipo combinado D, L-2-HGA tienen una forma de herencia autosómica recesiva.

El tipo D-2-HGA subtipo II se considera un trastorno autosómico dominante. Este tipo por lo general es el resultado de una nueva alteración (mutación de novo) en el gen IDH2 y ocurre en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.^[1]

Todavía no existe un tratamiento establecido, pero algunos síntomas como las convulsiones pueden ser manejadas con medicación. Relatos de casos en la literatura médica han mostrado que ciertos tratamientos pueden ser efectivos en algunos casos. En algunos casos de pacientes con el tipo combinado de aciduria (D, L-2-HGA) los siguientes tratamientos pueden resultar en mejora de algunas señales y síntomas:^[3]

• Tratamiento con malato y citrato
• Suplementos con el cofactor de la enzima que falta en la enfermedad (FAD 30 mg / día) y cloruro de levocarnitina (900 mg / día) – en el tipo combinado causado por mutaciones que causan problemas leves.

Relatos de casos de pacientes con el tipo L-2HGA han mostrado que los siguientes tratamientos pueden ser de cierta efectividad en algunos casos pero no en otros:^[4]

• Suplementos con FAD (30 mg/día) y riboflavina (100 mg/día)
• Coenzima Q10 oral (400 mg / día) y riboflavina oral (200 mg / día).

En el tipo D-2-HGA tipo II, se están investigando tratamientos con oxaloacetato.^[5]

La aciduria 2-hidroxiglutárica es un trastorno poco común. D-2- aciduria hidroxiglutárica (D-2-HGA) y L-2- aciduria hidroxiglutárica (L-2-HGA) han sido reportados en más o menos 150 personas en todo el mundo. El tipo combinado D, L-2-HGA parece ser aún más raro, con sólo alrededor de una docena de casos reportados.^[1]