Neurodegeneración asociada a pantotenato-quinasa

Hay dos formas de PKAN, clásica y atípica.

PKAN clásica: Los síntomas de PKAN clásica se desarrollan durante la primera infancia, usualmente antes de los 10 años de edad, y generalmente incluyen:^[5][6]

• Distonía (contracciones musculares mantenidas que causan movimientos repetitivos) y problemas de balance: El primer síntoma muchas veces es la dificultad para moverse y para caminar. Los niños pueden ser considerados torpes ya que sus piernas pueden ser rígidas, y tienen espasmos musculares involuntarios; Estos síntomas empeoran con el tiempo y afectan a los brazos también. A medida que las personas afectadas envejecen, pueden perder el control de los movimientos voluntarios. Los espasmos musculares combinados con una disminución de la masa ósea pueden resultar en fracturas óseas. La enfermedad puede ser estable durante largos periodos de tiempo y luego sufrir intervalos de deterioro rápido, que suelen durar de uno a dos meses. Por lo general, se pierde la capacidad de caminar 10-15 años después del comienzo de los síntomas.
• Problemas del habla, de la masticación y de la deglución: Muchas personas pueden tener problemas del habla y también pueden tener bastantes problemas para masticar y para tragar cuando la distonía afecta los músculos de la boca y de la garganta. Algunas veces es necesario un tubo de alimentación.
• Problemas de visión: Dos tercios de los niños con PKAN clásica desarrollan pérdida de visión periférica (lateral) y ceguera nocturna debido a la una degeneración de la retina (retinitis pigmentaria).
• Discapacidad intelectual: El funcionamiento cognitivo varía de persona a persona.  Algunas personas tienen inteligencia normal y otras tienen discapacidad intelectual leve.

Forma atípica: Los síntomas de la forma atípica suelen progresar más lentamente y aparecen más tarde, dentro de las tres primeras décadas de vida. Las señales y síntomas pueden incluir:^[2][6]

• Dificultad del habla: La dificultad para hablar por lo general es uno de los  primeros síntomas, y se caracteriza por la repetición de palabras o de frases (palilalia), discurso rápido (taquilalia), y mala articulación de las palabras (disartria).
• Síntomas psiquiátricos: Problemas de conducta, cambios de personalidad, episodios de rabia y depresión.
• Problemas de movimiento: Si bien los problemas de movimiento son una característica común, por lo general se desarrollan más tarde que en la forma clásica. La pérdida de la capacidad para caminar independiente ocurre a menudo 15-40 años después del desarrollo inicial de síntomas.
• Problemas de la vista: La degeneración de la retina es rara en la forma atípica.

Todos los individuos con PKAN tienen una acumulación anormal de hierro en ciertas áreas del cerebro. Un cambio particular, llamado signo del “ojo del tigre”, que indica una acumulación de hierro, se observa típicamente en imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro en personas con esta enfermedad.^[1]

La es causada por mutaciones en el gen PANK2, localizado en el cromosoma 20. Este gen tiene instrucciones para fabricar (codifica) la enzima pantotenato quinasa. Las mutaciones en el gen PANK2 resultan en un error innato (o sea un problema que está presente al nacimiento) del metabolismo de la vitamina B5 (pantotenato). La vitamina B5 es necesaria para la producción de la coenzima A en las células. La falta de esta enzima afecta el metabolismo de la energía y de las grasas (lípidos) y puede resultar en la acumulación de compuestos (como el hierro) que pueden causar daño en el cerebro. De esta forma, las personas con PKAN tienen acumulación anormal de hierro en ciertas áreas del cerebro. Esto se observa especialmente en regiones de los ganglios basales llamadas globus pallidus (o globo pálido) y la sustancia negra. Los ganglios basales son una colección de estructuras profundas localizadas en la base del cerebro que ayudan a regular los movimientos. No se sabe por completo porque la acumulación de hierro causa los síntomas de PKAN.^[6][7]

El PKAN se hereda de forma autosómica recesiva. Una enfermedad autosómica recesiva significa que para ser afectado una persona tiene que heredar dos copias anormales del gen.^[2]

Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas y en cada cromosoma hay muchos genes, que tienen la información genética. Los genes, como los cromosomas, vienen en pares, un gen en cada par viene de la madre y el otro del padre.

Tanto el padre como la madre tienen solamente una copia del gen anormal (son portadores) pero no son afectados por la enfermedad y normalmente no tienen señales o síntomas. Cuando los padres son portadores la chance de tener un hijo o hija afectado (a) con la enfermedad recesiva es de 25% en cada embarazo. Además, en cada embarazo hay un 50% de chance de que el hijo o hija sean portadores también y un 25% de chance de que el hijo o hija no herede el gen anormal.

Cuando los padres son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad de tener genes en común que los padres que no son parientes y por eso tienen un riesgo mayor de tener hijos con una enfermedad recesiva. Se cree que en más o menos 23% de las familias con PKAN hay consanguinidad.^[2]

El diagnóstico de PKAN se basa en la historia clínica detallada, una evaluación clínica exhaustiva y varias pruebas especializadas. El examen neurológico debe ser dirigido para evaluar la distonía, la rigidez, movimientos anormales, la espasticidad y el habla. También es apropiado el examen oftalmológico para evaluar una posible retinopatía. También se pueden realizar exámenes y evaluaciones de desarrollo para la terapia física, ocupacional y del habla.^[6][2]

Muchas veces se sospecha de PKAN cuando se observa en la resonancia magnética cerebral el hallazgo característico llamado signo "ojo del tigre", que es un área oscura con una mancha brillante en el centro que indica acumulación de hierro.^[2][4][6]  

El diagnóstico se confirma con el examen genético que muestra mutaciones en el gen PANK2. Más o menos 95% de las personas con esta enfermedad tienen dos mutaciones identificables en este gen y aproximadamente el 5% sólo tienen una mutación identificable.^[6][2] 

La enfermedad todavía no tiene cura. El tratamiento depende de los síntomas que hay, y puede incluir:^{[2][5][3][4][6]}

• Medicación: Los temblores mejor responden a los medicamentos dopaminérgicos. Las benzodiacepinas se utilizan para mejorar la contracción muscular y los movimientos de torsión y contorsión. La distonía se trata con Trihexifenidilo oral, baclofeno oral o una bomba de baclofeno  intratecal (en que el medicamento se administra mediante un depósito pequeño, llamado reservorio, que se coloca debajo de la piel del abdomen, conectado a un tubo (catéter) que se mete dentro de la columna, en el espacio que se forma entre las diferentes coberturas (espacio subaracnoideo) del sistema nervioso) y clonazepam oral. La toxina botulínica intramuscular se utiliza para los espasmos musculares, especialmente en el tratamiento de una región limitada del cuerpo (las inyecciones en los músculos faciales pueden mejorar en gran medida el habla y las habilidades de comer). El bromuro de metilscopolamina puede usarse para babeo excesivo.
• Procedimientos quirúrgicos: Los procedimientos para destruir partes específicas del cerebro, el globo pallidus (palidotomía ablativa) o el tálamo (talamotomia) pueden proporcionar alivio temporal para la distonía.
• Estimulación cerebral profunda: Un procedimiento en el que se implanta un dispositivo médico llamado marcapasos cerebral para enviar impulsos eléctricos a partes específicas del cerebro para el tratamiento del movimiento y los trastornos afectivos.
• Servicios para ciegos y programas educativos.
• Fisioterapia y terapia ocupacional para mantener la movilidad normal de las articulaciones.
• Ayudas adaptativas (andador, silla de ruedas) para anomalías de la marcha.
• Terapia del habla y / o dispositivos de comunicación.

Los fármacos que reducen los niveles de hierro en el cuerpo (quelación de hierro) pueden ser efectivos en algunos casos, pero se necesitan más estudios. Los suplementos de vitamina B5 (pantotenato) pueden ser útiles en las personas con el PKAN atípico, pero no hay suficientes estudios que confirmen su eficacia.^[6]

Un estudio reciente con un paciente que usó un medicamento conocido como fosmetpantotenato, que restaura los niveles de CoA (una molécula auxiliar, necesaria para la activación de varias enzimas), mostró buenos resultados.^[4]

El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas como pediatras, internistas,  neurólogos, oftalmólogos, fisiatras, terapeutas físicos y genetistas. 

El pronóstico de PKAN es variable, dependiendo de su forma (clásica o atípica). En los pacientes con forma clásica, la enfermedad tiene un curso progresivo y puede ser muy grave, ocasionando la muerte en la primera infancia. Algunos pacientes empeoran rápido debido a la distonía, rigidez, problemas para alimentarse (disfagia) y dificultad para respirar dentro de 1-2 años de la aparición de la enfermedad. Otros pacientes tienen una progresión más lenta o incluso quedan estables durante muchos años.