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¿Preguntas sobre enfermedades raras?
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El hiperinsulinismo congénito es una enfermedad en la que hay niveles anormalmente altos de insulina, que es una hormona producida por las células beta del páncreas, que ayuda a controlar los niveles de azúcar en la sangre. Debido a los altos niveles de insulina, las personas con esta enfermedad tienen episodios frecuentes de niveles bajos de azúcar en la sangre (hipoglucemia) que también pueden ocurrir después de comer. En bebés y niños pequeños, estos episodios se caracterizan por falta de energía (letargia), irritabilidad, o dificultad para alimentarse. Los episodios repetidos de hipoglucemia aumentan el riesgo de complicaciones graves, como dificultades respiratorias, convulsiones, discapacidad intelectual, pérdida de la visión, daño cerebral, y coma.[1][2] La severidad y el inicio de estos episodios varía, incluso entre miembros de la misma familia. En más o menos el 60% de los casos, los episodios comienzan en el primer mes de vida y son muy graves, pero en otros casos, comienzan más tarde, y los síntomas son leves.[2]

El hiperinsulinismo congénito es causado por mutaciones en al menos 11 genes diferentes, KCNJ11, GLUD1, GCK, HK1, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, y PGM1. La herencia puede ser autosómica recesiva o autosómica dominante.[1][3] Algunos casos son causados por la pérdida de material genético en una región del cromosoma 11 que proviene de la madre (cromosoma materno 11p15). El diagnóstico precoz y el tratamiento son importantes para prevenir el daño neurológico por la hipoglucemia.[4] El tratamiento incluye medicamentos como diazóxido, octreótido, y glucagón.[5] La cirugía para retirar parte del páncreas puede ser necesaria en casos graves.[4][3] Las pruebas genéticas pueden ayudar a guiar el mejor tratamiento en algunos casos.[3]
Última actualización: 10/24/2018
Se han identificado variantes patogénicas (mutaciones) en varios genes diferentes que pueden causar esta enfermedad,  incluyendo los genes ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HK1, HADH, HNF4A, HNF1A, SLC16A1, UCP2, y  PGM1. Más o menos 45% de los casos son causados por mutaciones en el gen ABCC8.  En el 5% de los casos ocurren mutaciones en el gen KCNJ11 y en 5% de los casos hay mutaciones en el gen GLUD1. Mutaciones en los otros genes citados ocurren con menor frecuencia.[3] 

Estos genes regulan la liberación (secreción) de insulina, que es producida por las células beta en el páncreas. Normalmente, la insulina se secreta en respuesta a la cantidad de glucosa en la sangre, de tal forma que cuando aumentan los niveles de glucosa, se secreta más insulina. Las mutaciones que causan hiperinsulinismo congénito resultan en la secreción excesiva y descontrolada de insulina y por eso, en las personas con hiperinsulinismo congénito, la insulina se secreta independientemente de la cantidad de glucosa presente en la sangre. La secreción excesiva de insulina hace que la glucosa se elimine rápido y se absorba en el músculo, el hígado, y la grasa. La falta de glucosa en la sangre provoca estados frecuentes de hipoglucemia en personas con hiperinsulinismo congénito y también priva al cerebro de glucosa, lo que puede causar el daño neurológico. En un poco menos de la mitad de los casos de hiperinsulinismo congénito no se sabe la causa.[1][3]

El hiperinsulinismo congénito se puede clasificar según el gen mutado. Las formas principales son:[3]
  • Enfermedad focal o difusa de KATP-HI - Causada por mutaciones en los genes ABCC8 o KCNJ11. En la enfermedad focal las células beta anormales se limitan a esta lesión focal y están rodeadas por células beta normales. En la enfermedad difusa, lo que significa que cada célula beta en el páncreas es anormal. Recientemente se ha encontrado que mutaciones autosómicas dominantes (una mutación en una sola copia del gen mutado) causan enfermedad difusa. Cuando se produce una mutación recesiva del padre y se produce una pérdida de heterocigosidad para la copia materna del gen (pérdida del gen no afectado de la madre de unas pocas células en el páncreas), surge una lesión focal.

  • GDH-HI (también se conoce como síndrome de hiperinsulinismo / hiperamonemia (HI / HA), hipoglucemia sensible a la leucina e hipoglucemia sensible al diazóxido) -  Causado por una mutación en el gen GLUD1.

  • GK-HI - Causado por mutaciones en el gen GK.
Última actualización: 10/24/2018
La herencia puede ser autosómica recesiva o autosómica dominante.[1][4] Algunos casos son causados por la pérdida de material genético en una región del cromosoma 11 que proviene de la madre (cromosoma materno 11p15).[3] 

Las formas de herencia pueden variar dependiendo de las formas de la enfermedad y del gen mutado:[3]
  • Forma difusa: Muchas veces se hereda de forma autosómica recesiva, y con menos frecuencia, de forma autosómica dominante. 
  • Forma focal: La herencia de la forma focal es más compleja, siendo dominante pero sin que siempre se manifieste la enfermedad, pues para la mayoría de los genes, ambas copias se activan en todas las células, pero para un pequeño subconjunto de genes, una de las dos copias se desactiva (inactiva). La mayoría de las personas con la forma focal heredan una copia del gen mutado pero que está inactivo, de su padre no afectado. Sin embargo, durante el desarrollo embrionario, se produce una mutación en la otra copia activa del gen. Esta segunda mutación se encuentra solo en algunas células del páncreas. Como resultado, algunas células beta pancreáticas tienen secreción anormal de insulina, mientras que otras células beta funcionan normalmente.
De acuerdo al gen mutado la herencia también puede ser autosómica dominante o recesiva:[3][2]
  • La forma llamada KATP-HI causada por mutaciones en los genes ABCC8 o KCNJ11 se hereda de forma autosómica recesiva pero en algunos casos se hereda de forma autosómica dominante; la forma focal se hereda de forma autosómica dominante, con penetrancia muy reducida, lo que significa que aunque haya una mutación puede  no haber síntomas o estos ser muy leves.  
  • Las mutaciones en el gen GLUD1 se heredan de manera autosómica dominante, ya sea heredadas de los padres o que surgen como una mutación esporádica en un niño sin antecedentes familiares.
  • Los casos causados por mutaciones en los genes GCK, HNF4A, SLC16A1 y UCP2 se heredan de manera autosómica dominante.
  • Los casos causados por mutaciones en el gen HADH, se heredan de manera autosómica recesiva.
En los casos por mutaciones en los otros genes, HK1, KNF1A y PGM1 no se sabe la herencia con certeza porque no hay muchos casos descritos.
Última actualización: 10/24/2018
El tratamiento puede incluir:[5][6]
  • Administración de carohidratos, glucosa, o glucagón: La hipoglucemia puede tratarse administrando una bebida que contenga carbohidratos por la boca o, si es grave, administrando glucosa a través de la vena (IV) o inyectando glucagón. Un niño con un tubo de alimentación puede recibir glucosa a través del tubo. El objetivo es tratar la hipoglucemia para prevenir el daño cerebral. 
  • Evitar ayunos: Los afectados deben evitar ayunos de más de 14 horas dependiendo de la tolerancia.
  • Medicamentos:
    • Diazóxido: A medida que se corrige la hipoglucemia, debe comenzar el diazóxido y la alimentación oral frecuente (si se tolera). La probabilidad de respuesta al diazóxido depende del gen mutado y de la edad en que la enfermedad comienza
    • Octreótido: Se usa si el diazóxido no es efectivo, solo, o junto con el diazóxido.
En pacientes en los que el tratamiento médico no es efectivo, se deben realizar pruebas genéticas para los genes ABCC8 y KCNJ11.[3]
  • Si hay una mutación en las dos copias de estos dos genes, esto es indicativo de enfermedad difusa, y se puede indicar la retirada del páncreas (pancreatectomía) casi total. Después de una pancreatectomía casi total generalmente se necesita terapia con insulina y muchos de los operados tendrán diabetes mellitus permanente una década después de la cirugía.
  • Si hay una mutación en los genes ABCC8 o KCNJ11 heredada del padre, esto indica que esta persona podría tener una enfermedad focal. Se puede intentar la retirada parcial del páncreas (pancreatectomía parcial) en los casos de enfermedad focal pero se deben tomar múltiples biopsias de áreas aparentemente no afectadas del páncreas para excluir la enfermedad difusa.
Última actualización: 10/24/2018
En los casos en que hay una lesión focal se observa que los niveles de glucosa en la sangre se mantienen normales sin la necesidad de medicación o alimentación continua.

La hipoglucemia persiste en muchos casos en que se hace una pancreatectomía extensa pero es más fácil de controlar después de una pancreatectomía parcial y puede resolverse después de algunos meses o años después, o puede persistir durante toda la vida.[4]

Sin embargo, cuando se hace una pancreatectomía (aunque sea parcial) hay un alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus más adelante en la vida. El riesgo de diabetes mellitus parece aumentar de acuerdo a la cantidad de páncreas que se retira y es muy rara después de la resección de lesiones focales.[4]

En algunos estudios se ha observado que algunas personas afectadas tienen incapacidad intelectual y retraso en el desarrollo que se cree que sean debido a un daño cerebral mínimo debido a eventos de hipoglucemia temprana, pero otros estudios (que por lo general, se han hecho en combinación con estudios de medicación) han mostrado un desarrollo normal. Algunos datos sugieren que los pacientes con enfermedad temprana y grave tratados con cirugía tienen un mejor resultado en el desarrollo neurológico, pero no hay estudios a largo plazo sobre el desarrollo neurológico en personas con esta enfermedad.[4] 

La disfunción neurológica permanente (como convulsiones, retraso del desarrollo, déficits neurológicos focales) o muerte secundaria a hipoglucemia severa y prolongada puede ocurrir si la enfermedad no se trata o se trata de manera inadecuada.[4]
Última actualización: 10/24/2018

Los grupos de apoyo y las organizaciones de ayuda pueden ser de utilidad para conectarse con otros pacientes y familias, y pueden proporcionar servicios valiosos. Muchos proporcionan información centrada en el paciente, e impulsionan la investigación para desarrollar mejores tratamientos y para encontrar posibles curas. Pueden ayudar a encontrar estudios de investigación, y otros recursos y servicios relevantes. Muchas organizaciones también tienen asesores medicos expertos o pueden proporcionar listas de médicos y/o clínicas. Visite el sitio en la red del grupo que le interese o póngase en contacto con ellos para conocer los servicios que ofrecen. Recuerde que la inclusión en esta lista no representa un aval de GARD.

Organizaciones de Apoyo para esta Enfermedad

Sitios o Redes Sociales en la Internet

Organizaciones de Apoyo General

  1. Congenital hyperinsulinism. Genetics Home Reference. 2014; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-hyperinsulinism.
  2. Glaser B. Familial Hyperinsulinism. Gene Reviews. 2016; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1375/.
  3. Sunehag A & Haymond MW. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. UpToDate. 2018; http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis-of-persistent-hyperinsulinemic-hypoglycemia-of-infancy.
  4. Gillespie RS. Congenital Hyperinsulinism Updated. Medscape Reference. December 16, 2015; https://emedicine.medscape.com/article/923538-overview.
  5. Congenital Hyperinsulinism. National Organization for Rare Diseases (NORD). 2016; https://rarediseases.org/rare-diseases/congenital-hyperinsulinism/.
  6. Sunehag A & Haymond MW. Treatment and complications of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. UpToDate. 2017; https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-complications-of-persistent-hyperinsulinemic-hypoglycemia-of-infancy.